Articles publiés par le Dr Jean-Luc Mergui dans Gynéco-online

Mise au point sur la vaccination contre l’HPV

La vaccination contre l’HPV est, selon la dernière publication de la Commission Technique des Vaccination (1), recommandée pour toutes les jeunes filles et pour tous les garçons âgés de 11 à 14 ans révolus. Par ailleurs, dans le cadre du rattrapage vaccinal, la vaccination est recommandée pour les deux sexes entre 15 et 19 ans révolus.
Il existe deux situations particulières concernant :

Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), la vaccination HPV par Gardasil9® est recommandée jusqu’à l’âge de 26 ans, en prévention des lésions précancéreuses anales, des cancers anaux et des condylomes.
Les patients immunodéprimés : la vaccination contre le papillomavirus est recommandée chez les garçons comme les filles aux mêmes âges que dans la population générale, avec un rattrapage jusqu’à l’âge de 19 ans révolus. Chez les enfants des deux sexes, candidats à une transplantation d’organe solide, la vaccination peut être initiée dès l’âge de 9 ans.

On précise que toute nouvelle vaccination doit être initiée avec le vaccin Gardasil 9®. Les vaccins ne sont pas interchangeables et toute vaccination initiée avec le Cervarix® doit être menée à son terme avec le même vaccin.

Le vaccin contre l’HPV existe depuis 2007 et, malgré ces recommandations, le taux de couverture vaccinale contre l’HPV en France en 2018-2019 n’était que de 23,7%, plaçant notre pays en 28ème position en Europe juste devant le Kazakhstan (15%), l’Arménie (88%) et la Bulgarie (4%) et loin derrière le Portugal (90%), la Belgique (91%), la Norvège (88%), la Suède (84%), l’Angleterre (84%) et l’Espagne (80%) notamment (2).

Il est important de préciser qu’à ce jour, aucune complication sévère n’a été associée à la vaccination contre l’HPV, que ce soit en terme de pathologie auto-immune, neurologique, vasculaire, ou d’insuffisance ovarienne prématurée (3-8). Le vaccin contre l’HPV a pourtant pu démontrer son efficacité pour la prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus, mais également pour la prévention des autres lésions HPV induites au niveau des régions génito-anales et ORL

Plusieurs essais prospectifs randomisés ont ainsi pu démontrer le bénéfice des vaccins bivalent (9), quadrivalent (10) et nonavalent (11-12)) pour la prévention des dysplasies cervicales. On peut citer le cas particulier du Royaume-Uni qui a débuté une campagne de vaccination contre l’HPV en 2008, concernant les jeunes filles de 12 à 13 ans, avec un rattrapage possible entre 14 et 18 ans. En novembre 2021, soit 13 ans plus tard, Falcaro et al. ont publié dans le Lancet (13) les conséquences de cette vaccination en termes de réduction des cancers invasifs et des CIN3. Les données extraites concernent les jeunes femmes âgées de 20 à 30 ans sur « 13,7 millions » d’années de suivi. La réduction des cancers invasifs est de : 34 %, 62% et 87%, pour les filles vaccinées respectivement entre 16-18ans, 14-16 ans et 12-13 ans. Pour les CIN3 la réduction est de : 39%, 75% et 97% pour les filles vaccinées respectivement entre 16-18 ans, 14-16 ans et, 12-13 ans. Les auteurs ont estimé que la vaccination a permis jusqu’à l’année 2019 de réduire de 448 le nombre de cancers invasifs et de réduire de 17.235 le nombre de CIN3. Une autre étude, suédoise parue en 2020 dans le New England Journal of Medicine (14), et concernant les données de 1,7 millions de patientes suivies entre 2006 et 2017, a démontré que le vaccin contre l’HPV avait permis de réduire de 88% le risque de cancer lorsqu’il était fait avant l’âge de 17 ans, et de 53% lorsqu’il était fait après 17 ans.

On rappelle que la vaccination anti HPV permet de protéger des lésions ano génitales de bas et haut grades les jeunes filles vaccinées, mais également, par « effet troupeau » (lié à la non transmission des HPV), le reste de la population. Cette notion a été mise en évidence par une méta analyse publiée en 2019 dans le Lancet par Drolet et coll. (15) et incluant 65 articles publiés entre 2014 et 2018, représentant les informations concernant plus de 60 millions de personnes, avec un suivi allant jusqu’à 8 ans après une vaccination. L’objectif principal était d’établir le risque relatif concernant la fréquence (prévalence ou incidence) dans la population des lésions HPV induites entre les périodes précédant ou suivant l’introduction du vaccin anti HPV. D’après leurs résultats, la vaccination des jeunes filles par vaccin bivalent ou quadrivalent permet de faire diminuer, avec un recul de 5-8 ans, le taux de lésions CIN2+chez les jeunes filles de 15-19 ans (diminution de 51%) et chez les femmes de 20-24 ans (diminution de 31%). Cette vaccination avait également permis de diminuer la prévalence des condylomes ano-génitaux chez les garçons de 15-19 ans (diminution de 48%) et de 20-24 ans (diminution de 32%). Ces résultats confirmaient les données d’une publication écossaise (16). Ainsi, en Ecosse, une politique active de vaccination touchant plus de 85% de la population cible avait permis à la fois une réduction des lésions précancéreuses directes (CIN3+) dans la population vaccinée mais également grâce à l’effet troupeau à une protection plus large des populations de même âge.

Il est important de noter que certains auteurs recommandent de repousser l’âge limite de vaccination au-delà de 19 ans (17-20) Aux États-Unis, le vaccin contre le papillomavirus humain (HPV) est même déjà recommandé en rattrapage jusqu'à 26 ans pour les femmes et 21 ans pour les hommes (21-22). De plus, la Food and Drug Administration américaine a étendu, en octobre 2018, l’autorisation d’utilisation du vaccin HPV nonavalent jusqu’à l’âge de 45 ans pour les deux sexes (23). Cette autorisation s’était basée sur les résultats d’un essai mettant en évidence une efficacité de 88% du vaccin quadrivalent proposé aux femmes de 27-45 ans pour prévenir le risque d’HPV persistant, de condylomes et de néoplasies intraépithéliales (23). Une étude prospective internationale publiée depuis a mis évidence une équivalence de production d’anticorps 7 mois après 3 injections de Gardasil Nonavalent selon que les patientes aient été vaccinées entre 16-26 ans (n=570) vs. 27-45 ans (n=642 ). A noter que les taux d’effets secondaires étaient identiques entres les deux groupes de patientes (18). Si certains auteurs proposent de vacciner en routine les femmes jusqu’à et les hommes jusqu’à 45 ans (17), deux études médico-économiques américaines publiée en 2020 et 2021 et ont conclu que l'extension de la vaccination à 45 ans, par rapport aux recommandations actuelles, ne devrait permettre que de faibles bénéfices supplémentaires en terme de santé et serait associée à une augmentation du rapport coût-efficacité (24-25). Selon une troisième étude médico-économique américaine publiée en 2021, l’extension de la vaccination jusqu’à l’âge de 34 ans serait associée à un bénéfice cout-efficacité (26).

Un autre bénéfice de la vaccination contre l’HPV pourrait être, selon une analyse récente de la littérature, la prévention du risque de récidive après traitement de dysplasie cervicale de haut grade. Pour rappel, le traitement des lésions de haut grade par résection (quelle que soit la méthode) permet de retirer les lésions et de les analyser mais l’on sait que ces patientes restent à haut risque de récidive qu’elles soient in situ (5-8%) ou même invasives. Les auteurs d’une méta analyse publiée en 2020 (27) ont repris l’ensembles des études publiées sur le sujet (mélangeant et compilant études prospectives randomisées, études Post Hoc et de cohorte non randomisées...) pour essayer de déterminer une tendance plus fiable sur l’intérêt de cette vaccination, son timing, l’influence de l’âge, du type d’HPV 16 ou non. Les résultats montrent une réduction significative du risque de récidive de l’ordre de 60% : (RR = 0.41; 95% CI [0.27; 0.64]) indépendant du type d’HPV, du moment de la vaccination (juste avant le Traitement ou juste après), de l’âge de la patiente : RR= 0.47 (95%-CI [0.28; 0.80]) avant 25 ans et (RR=0.52 (95%-CI [0.41; 0.65]) après 25 ans, de même pour les lésions en rapport avec un HPV 16 ou 18 le RR est de 0.37. Les auteurs précisaient tout de même qu’il fallait vacciner près de 45 patientes traitées pour éviter une récidive. Ces données ont par la suite été confirmées par une étude rétrospective espagnole publiée en 2022 (28). Les auteurs ont publié les données concernant 563 patientes ayant eu une conisation entre 2009 et 2019 pour une lésion CIN2+, parmi elles 277 ayant eu une vaccination contre l’HPV et 286 n’en ayant pas eu. La vaccination était associée à une diminution de 57% du risque de persistance ou récidive d’une lésion cervicale de haut grade. Enfin, une étude prospective randomisée Iranienne publiée en 2020 (29) a évalué le bénéfice du vaccin quadrivalent (vs. pas de vaccin), chez des 242 patientes présentant des lésions de bas ou grade résiduelles ou persistantes après traitement. À la fin de la période de suivi de deux ans, le nombre de femmes atteintes de CIN 2-3 dans les groupes d'intervention et de contrôle avait diminué de 75 % (de 93 à 23) contre 40 % (de 69 à 41). L'efficacité du vaccin chez les femmes atteintes de CIN 1- 3 était de 58,7 % (p = 0,018). Aucun effet indésirable grave lié aux vaccins n'a été signalé.

En conclusion, il est important de diffuser les recommandations concernant la vaccination contre l’HPV de tous les garçons et les filles âgées de 11 à 19 ans révolus, en prévention des lésions génito-anales et ORL HPV induites. Il convient également de discuter avec les patientes des résultats encourageants de la vaccination après conisation pour limiter le risque de récidive. La vaccination dans cette indication est possible en France, mais sa recommandation à titre systématique et son remboursement ne seront à envisager qu’après la publications des résultats d’études prospectives de haut niveau de preuve.

Biblio :
1 https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/calendrier_vaccinal_090721.pdf
2 Bonanni P, Faivre P, Lopalco PL, Joura EA, Bergroth T, Varga S, Gemayel N, Drury R. The status of human papillomavirus vaccination recommendation, funding, and coverage in WHO Europe countries (2018-2019). Expert Rev Vaccines. 2020 Nov;19(11):1073-1083.
3 Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H, Sparén P, Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ. 2013 Oct 9;347:f5906.
4 Scheller NM, Svanström H, Pasternak B, Arnheim-Dahlström L, Sundström K, Fink K, Hviid A. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):54-61.
5 Andrews N, Stowe J, Miller E. No increased risk of Guillain-Barré syndrome after human papilloma virus vaccine: A self-controlled case-series study in England. Vaccine. 2017 Mar 23;35(13):1729-1732.
6 Phillips A, Hickie M, Totterdell J, Brotherton J, Dey A, Hill R, Snelling T, Macartney K. Adverse events following HPV vaccination: 11 years of surveillance in Australia. Vaccine. 2020 Aug 27;38(38):6038-6046.
7 Hviid A, Thorsen NM, Valentiner-Branth P, Frisch M, Mølbak K. Association between quadrivalent human papillomavirus vaccination and selected syndromes with autonomic dysfunction in Danish females: population based, self-controlled, case series analysis. BMJ. 2020 Sep 2;370:m2930.
8 Hviid A, Myrup Thiesson E. Association Between Human Papillomavirus Vaccination and Primary Ovarian Insufficiency in a Nationwide Cohort. JAMA Netw Open. 2021 Aug 2;4(8):e2120391.
9 Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsagué X, Skinner SR, Apter D, Naud P, Salmerón J, Chow SN, Kitchener H, Teixeira JC, Hedrick J, Limson G, Szarewski A, Romanowski B, Aoki FY, Schwarz TF, Poppe WA, De Carvalho NS, Germar MJ, Peters K, Mindel A, De Sutter P, Bosch FX, David MP, Descamps D, Struyf F, Dubin G; HPV PATRICIA Study Group. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):89-99.
10 FUTURE I/II Study Group, Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Perez G, Brown DR, Koutsky LA, Tay EH, García P, Ault KA, Garland SM, Leodolter S, Olsson SE, Tang GW, Ferris DG, Paavonen J, Lehtinen M, Steben M, Bosch FX, Joura EA, Majewski S, Muñoz N, Myers ER, Villa LL, Taddeo FJ, Roberts C, Tadesse A, Bryan JT, Maansson R, Lu S, Vuocolo S, Hesley TM, Barr E, Haupt R. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ. 2010 Jul 20;341:c3493.
11 Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, Moreira ED Jr, Ngan Y, Petersen LK, Lazcano-Ponce E, Pitisuttithum P, Restrepo JA, Stuart G, Woelber L, Yang YC, Cuzick J, Garland SM, Huh W, Kjaer SK, Bautista OM, Chan IS, Chen J, Gesser R, Moeller E, Ritter M, Vuocolo S, Luxembourg A; Broad Spectrum HPV Vaccine Study. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):711-23.
12 Huh WK, Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, de Andrade RP, Ault KA, Bartholomew D, Cestero RM, Fedrizzi EN, Hirschberg AL, Mayrand MH, Ruiz-Sternberg AM, Stapleton JT, Wiley DJ, Ferenczy A, Kurman R, Ronnett BM, Stoler MH, Cuzick J, Garland SM, Kjaer SK, Bautista OM, Haupt R, Moeller E, Ritter M, Roberts CC, Shields C, Luxembourg A. Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2017 Nov 11;390(10108):2143-2159.
13 Falcaro M, Castañon A, Ndlela B, Checchi M, Soldan K, Lopez-Bernal J, Elliss-Brookes L, Sasieni P. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet. 2021 Dec 4;398(10316):2084-2092.
14 Lei J, Ploner A, Elfström KM, Wang J, Roth A, Fang F, Sundström K, Dillner J, Sparén P. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1340-1348.
15 Drolet M, Bénard É, Pérez N, Brisson M; HPV Vaccination Impact Study Group. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019 Aug 10;394(10197):497-509. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30298-3
16) Palmer T, Wallace L, Pollock KG, Cuschieri K, Robertson C, Kavanagh K, Cruickshank M. Prevalence of cervical disease at age 20 after immunisation with bivalent HPV vaccine at age 12-13 in Scotland: retrospective population study. BMJ. 2019 Apr 3;365:l1161.
17) Derstenfeld A, Cullingham K, Ran ZC, Litvinov IV. Review of Evidence and Recommendation for Human Papillomavirus (HPV) Vaccination of Canadian Males Over the Age of 26 Years. J Cutan Med Surg. 2020 May/Jun;24(3):285-291.
18) Joura EA, Ulied A, Vandermeulen C, Rua Figueroa M, Seppä I, Hernandez Aguado JJ, Ahonen A, Reich O, Virta M, Perino A, Peris Tuser M, Peters K, Origoni M, Raspagliesi F, Tjalma WAA, Tummers P, Woelber L, Nieminen P, van Damme P, Sehouli J, Fiol Ruiz G, Brucker S, Fehm T, Cheon K, Rawat S, Luxembourg A, Wittke F. Immunogenicity and safety of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women 27-45 years of age compared to women 16-26 years of age: An open-label phase 3 study. Vaccine. 2021 May 12;39(20):2800-2809.
19) Soe NN, Ong JJ, Ma X, Fairley CK, Latt PM, Jing J, Cheng F, Zhang L. Should human papillomavirus vaccination target women over age 26, heterosexual men and men who have sex with men? A targeted literature review of cost-effectiveness. Hum Vaccin Immunother. 2018;14(12):3010-3018.
20) Zhao C, Zhao Y, Li J, Li M, Su Y, Mi X, La Tu SY, Shen D, Ren L, Li Y, Wang L, Wei L. The eight-year long-term follow-up on the effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in Chinese women 20-45 years of age. Hum Vaccin Immunother. 2022 Mar 31:1-6.
21) Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007;56 (No. RR-2).
22) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations on the use of quadrivalent human papillomavirus vaccine in males—Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:1705–8. [PubMed: 22189893]
23) U.S. Food and Drug Administration. FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include individuals 27 through 45 years old, 2018. FDA news release. Accessed at www.fda.gov/ NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622715.htm on 24 October, 2018.
24) Laprise JF, Chesson HW, Markowitz LE, Drolet M, Martin D, Bénard É, Brisson M. Effectiveness and Cost-Effectiveness of Human Papillomavirus Vaccination Through Age 45 Years in the United States. Ann Intern Med. 2020 Jan 7;172(1):22-29.
25) Kim JJ, Simms KT, Killen J, Smith MA, Burger EA, Sy S, Regan C, Canfell K. Human papillomavirus vaccination for adults aged 30 to 45 years in the United States: A cost-effectiveness analysis. PLoS Med. 2021 Mar 11;18(3):e1003534.
26) Daniels V, Prabhu VS, Palmer C, Samant S, Kothari S, Roberts C, Elbasha E. Public health impact and cost-effectiveness of catch-up 9-valent HPV vaccination of individuals through age 45 years in the United States. Hum Vaccin Immunother. 2021 Jul 3;17(7):1943-1951.
27) Jentschke M, Kampers J, Becker J, Sibbertsen P, Hillemanns P. Prophylactic HPV vaccination after conization: A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2020 Sep 22;38(41):6402-6409.
28) Casajuana-Pérez A, Ramírez-Mena M, Ruipérez-Pacheco E, Gil-Prados I, García-Santos J, Bellón-Del Amo M, Hernández-Aguado JJ, de la Fuente-Valero J, Zapardiel I, Coronado-Martín PJ. Effectiveness of Prophylactic Human Papillomavirus Vaccine in the Prevention of Recurrence in Women Conized for HSIL/CIN 2-3: The VENUS Study. Vaccines (Basel). 2022 Feb 14;10(2):288.
29) Karimi-Zarchi M, Allahqoli L, Nehmati A, Kashi AM, Taghipour-Zahir S, Alkatout I. Can the prophylactic quadrivalent HPV vaccine be used as a therapeutic agent in women with CIN? A randomized trial. BMC Public Health. 2020 Feb 27;20(1):274.

Mise au point sur la vaccination contre l’HPV

Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), la vaccination HPV par Gardasil9® est recommandée jusqu’à l’âge de 26 ans, en prévention des lésions précancéreuses anales, des cancers anaux et des condylomes.
Les patients immunodéprimés : la vaccination contre le papillomavirus est recommandée chez les garçons comme les filles aux mêmes âges que dans la population générale, avec un rattrapage jusqu’à l’âge de 19 ans révolus. Chez les enfants des deux sexes, candidats à une transplantation d’organe solide, la vaccination peut être initiée dès l’âge de 9 ans.