Articles publiés par le Dr Jean-Luc Mergui dans Gynéco-online
La prise en charge des infections par les "HPV" dépend de la nature des circonstances de leur découverte. En effet, on sait désormais que le type d'HPV en cause peut influencer la nature des lésions.
Ainsi les HPV à bas risque (HPV br) comme les HPV 6 & 11 responsables principalement des lésions exophytiques vulvo-périnéales, ayant une durée d'incubation plus courte (de l'ordre de 6 mois), peuvent indiquer la réalisation d'un bilan masculin, car le partenaire en cause dans la transmission peut être encore le partenaire actuel et être lui-même porteur de lésions cutanéo-muqueuses.
Il en est tout autrement des lésions liées aux HPV dits à haut risque (HPV hr) dont la période de latence clinique, cytologique ou même virologique est beaucoup plus longue, pouvant aller jusqu'à 10 ou 15 ans, rendant plus illusoire voire anecdotique la découverte de lésions masculines qui - même si le partenaire est resté unique- ont le plus souvent régressé chez lui.
Ces Virus HPV dits à haut risques, une fois la cellule basale infectée, sont responsables de 2 types de "lésions" :
- de lésions productrices de virus (schématiquement les lésions dites de bas grade (anciennement CIN1ou encore dysplasies légères) dont le potentiel évolutif (vers une lésion néoplasique) est faible (mais non nul de l'ordre de 1%), lésions productrices donc qui sont responsables de la production de particules virales par les cellules qui desquament et donc de leur transmission. Ces lésions peuvent parfois avec le temps évoluer vers, ou être associées à des lésions de haut grade, mais leur régression spontanée, du fait de l'immunité cellulaire, est le chemin le plus fréquent, surtout chez la femme jeune de moins de 30-35 ans.
- de lésions transformantes où le virus, au lieu d'utiliser la machinerie cellulaire uniquement pour se reproduire, augmente la division cellulaire. Il y a dès lors transformation de la cellule qui perd ses mécanismes de régulation, schématiquement les lésions dites de haut grade (anciennement CIN2 ou CIN3 ou encore dysplasies modérées à sévères) dont le potentiel évolutif (vers une lésion néoplasique) est beaucoup plus élevé, mais dont la régression est également toujours possible bien que plus rare.
Ainsi le gynécologue peut se trouver confronté aux "HPVs" devant différentes situations cliniques: soit devant la découverte de lésions cliniques vulvo-périnéales, soit devant une cytologie atypique, voire devant un test virologique HPV positif, soit devant des symptômes cliniques pouvant évoquer la survenue d'une lésion invasive cervicale, vaginale ou vulvaire, voire anale.
A-Devant la découverte de lésions cliniques vulvo-périnéales :
1/ Les condylomes exophytiques : parfois révélés par un prurit, une gène ou la sensation de végétations cutanéo-muqueuses bien connus des dermatologues. Le clinicien ne doit pas se contenter du seul examen clinique de la région vulvaire, mais poursuivre si possible par une exploration colposcopique de la filière génitale haute (vaginale et cervicale) afin de vérifier l'absence de lésions associées qui pourraient échapper au seul traitement local vulvaire.
Il est ainsi possible de découvrir l'existence d'autres lésions exophytiques vaginales ou cervicales, mais également de lésions planes (en général dites de bas grade) soit liées aux mêmes virus dits à bas risque (essentiellement HPV 6/11), soit liées à d'autres virus HPV (en cas de coïnfections multiples) avec possibilité d'infection associée par des virus dit à haut risque dont les potentialités sont plus péjoratives, d'où l'intérêt devant la présence de lésions vulvaires d'envisager un bilan gynécologique dont la colposcopie est la pierre angulaire, sans oublier la pratique d'une cytologie cervico-uterine de sécurité.
Il parait également important dans cette situation clinique d'envisager un bilan "péniscopique" du partenaire en raison de la forte contagiosité des lésions et de leur période d'incubation plus courte. Mais dans l'autre sens, en cas de découverte de lésions masculines, il parait également utile d'adresser leur partenaire féminine vers un gynécologue afin de pratiquer un bilan à la recherche du même type de lésions: qu'elles soient vulvaires, périnéales voire urétrales ou cervicovaginales.
Par ailleurs, devant la présence de lésions péri-anales, une anuscopie peut se révéler utile à la détection de lésions intra canalaires source de récidives lorsqu'elles sont négligées.
Le cas particuliers de la grossesse: le risque de transmission des HPV à bas risque à l'enfant lors de l'accouchement par les voies naturelles bien que très faible n'est pas nul (risque de papillomatose laryngée le plus souvent d'apparition retardée) et justifie la mise en route de solutions thérapeutiques après un bilan "cartographique" complet des lésions par colposcopie. Rappelons que l'application de condyline, et d'Efudix sont strictement contre-indiquées pendant la grossesse, l'utilisation d'Aldara bien que possible n'a pas de véritable recommandation dans cette situation clinique (voir conseils du CRAT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes). Il reste donc à notre disposition les méthodes de destruction thermiques (cryothérapie ou électrocoagulation ou mieux encore vaporisation laser (méthode plus sélective avec une cicatrisation probablement de meilleure qualité en raison de l'absence de dénaturation thermique en profondeur) ou chimiques (application(s) d'acide trichlore-acétique). Ces traitements peuvent (ou doivent) parfois être répétés en raison du risque de récidive au cours des quelques mois de la grossesse. Certains proposent de ne traiter ces lésions qu'au cours du dernier mois de la grossesse en raison de la possibilité de régressions spontanées, d'autres au contraire préfèreront traiter ces lésions dès leur apparition en raison du risque d'extension (plus difficiles à traiter) quitte à répéter les traitements si nécessaire. Rappelons que les indications de césarienne (extraction par voie haute avant rupture de la poche des eaux) ne se justifient que pour les lésions extensives au delà des ressources thérapeutiques habituelles et source de possible délabrements périnéaux difficiles à réparer en per partum.
2/ Les lésions planes (ou maculo-papuleuses) : qu'il s'agisse de lésions pigmentées ou non, de lésions extensives plus volontiers retrouvées chez la femme jeune (ex papulose bowenoide) ou de lésions pauci focales plus volontiers chez la femme plus âgée, ces lésions justifient en raison des virus HPV en cause (le plus souvent HPV à haut risque ou hr notamment HPV 16/18) la réalisation d'un bilan cytologique et colposcopique afin de rechercher la présence de lésions cervicales et/ou vaginales possiblement induites par ces mêmes HPV et d'un contrôle histologique par biopsie(s) localisée(s). Chez les patientes immunodéprimées ce bilan colposcopique de toute la filière génitale dont la région anale doit être systématique et répété à intervalles régulier en général tous les 6 mois jusqu'a disparition complète. En l'absence de signes cliniques ou colposcopiques d'invasion, il est possible chez la femme jeune d'envisager une destruction des lésions sans contrôle chirurgical, ou de traitements médicaux avec utilisation d'imiquimod (Aldara), en revanche chez la femme plus âgée notamment en période post ménopausique l'exérèse chirurgicale sera préférée. Sur les lésions extensives il est également toujours possible d'envisager des traitements mixtes médico-chirurgicaux avec contrôle histologique des lésions les plus suspectes.
B-Devant la découverte d'un Test de dépistage anormal :
Depuis plus de 20 ans les associations de gynécologues réclament l'organisation d'un dépistage du cancer du col. Le dernier plan cancer présenté en Février 2014 par le président de la République semble vouloir "enfin" le mettre en œuvre. Il s'agit de généraliser un test de dépistage à l'ensemble de la population féminine âgée de 25 à 65 ans.
Jusqu'à présent ce test de dépistage était réalisé sous la forme d'un frottis cytologique [réalisé tous les 3 ans (après 2 frottis normaux réalisés à 1 an d'intervalle) chez toutes les patientes âgées de 25 à 65 ans] au niveau de la zone de l'orifice externe du col utérin, les cellules ainsi prélevées (détachées) de l'orifice cervical sont ensuite soit déposées dans un milieu liquidien (frottis dit en milieu liquide) soit sur une lame de verre puis "fixées" (frottis dit conventionnel). La sensibilité de ces 2 méthodes pour dépister les anomalies des cellules pouvant évoquer l'existence d'un précurseur du cancer du col (que l'on appellait encore dysplasies ou surtout CIN acronyme pour Cervical Intra epithelial Neoplasia) est identique. Il n'y a donc pas de supériorité de l'une de ces 2 méthodes, néanmoins, l'utilisation du frottis en milieu liquide (qui est une suspension cellulaire) permet d'utiliser le liquide afin de pouvoir faire d'autres types de recherches, comme: la pratique d'un test HPV ou la réalisation de test d'immunocytochimie (double marquage par la P16 inkA et Ki67) ce que ne permet pas le frottis conventionnel. Ce frottis dit conventionnel sera donc moins "pratique" puisque pour réaliser ces tests complémentaires (souvent utilisées en triage pour décider d'un éventuel bilan colposcopique), il faudra reconvoquer la patiente ce qui peut être source d'angoisse, de défaut de présentation (ou perdue de vue) mais également de surcout (nouvelle consultation, nouveau prélèvements...), d'où l'intérêt prospectif des frottis faits en milieu liquidien!
1- Le dépistage cytologique : le classique "frottis":
Le Frottis de dépistage doit être prélevé par un médecin (ou une sage femme) précisément au niveau de l'orifice externe du col, car c'est à cet endroit que "naissent" les précurseurs du cancer du col, en effet les HPV qui sont le "Moteur" ou la cause de ces lésions pré néoplasiques ne peuvent infecter précisément que les cellules des couches basales de l'épithélium malpighien, or celles ci sont facilement "accessibles" au virus au niveau de l'orifice externe du col jonction entre les épithéliums malpighiens et glandulaires en remaniement permanent (c'est la fameuse jonction squamo-cylindrique). D'où la nécessité d'une certaine "expertise" dans la réalisation du frottis qui nécessite donc une bonne visualisation du col utérin et par conséquent l'utilisation d'un speculum adapté à la taille du vagin et du col, d'une bonne source de lumière et d'une technicité dont l'apprentissage n'est pas immédiat...
Les résultats de ces frottis cytologiques doivent être classés aujourd'hui selon le système dit de Bethesda, afin d'homogénéiser les prises en charge:
Schématiquement:
- 95% des frottis seront en général dit normaux et devront être contrôlés tous les 3 ans entre 25 & 65 & ans, après 2 Frottis normaux réalisés à 1 an d'intervalle.
- 5% environ des frottis pourront être porteurs d'anomalies:
- 2 à 3 % de frottis dits ASCUS (acronyme pour Atypical squamous cell of unknown significance) ce qui signifie qu'il existe des anomalies des cellules malpighiennes mais "mineures" pouvant entre en rapport soit avec une anomalie de bas grade soit avec rien de significatif. Mais 7 à 10 % de ces patientes seront néanmoins porteuses en réalité de lésions dites de haut grade (CIN2 ou CIN3) et doivent donc être prises en charge. Afin de trier les patientes à "risque" des autres, on propose de réaliser un test HPV dit "reflex" (c'est à dire que le liquide de suspension qui a servi à réaliser la lecture cytologique, sera utilisé pour pratiquer une recherche d'ADN du virus HPV voir même parfois associé à un génotypage partiel afin de rechercher les génotypes HPV 16 & 18 à plus haut risque de développer une lésion de haut grade), plus récemment on a également proposé de réaliser (en alternative au test HPV), un double marquage immunocytologique (marquages de la protéine p16 et Ki67 qui sont des témoins intra cellulaires de la transformation de la cellule) afin de sélectionner les patientes plus à risque de développer ou porteuses de lésions de haut grade: celles qui sont HPV hr positives ou celles qui seront p16&Ki67 positives seront adressées en colposcopie afin de visualiser les éventuelles lésions sur le col et les biopsier, celles qui seront négatives pour ces marqueurs de risque seront, elles, au contraire simplement surveillées cytologiquement, afin de ne pas encombrer les consultations de colposcopie par des patientes, en fait à très bas risque, d'avoir une lésion évolutive.
- environ 1 à 2 % de frottis dits de bas grade: ce qui signifie que le cytologiste voit sur la lame des cellules portant des stigmates d'une possible infection à HPV (koïlocytes, bi nucléation...) sans anomalie nucléaire majeure. Mais 15 à 20% de ces patientes sont néanmoins porteuses de lésion de haut grade (CIN2+) et par ailleurs cette anomalie cytologique peut témoigner d'un risque plus élevé d'évoluer un jour vers la présence de lésions de haut grade. Devant cette situation plusieurs possibilités sont offertes au gynécologue :
*adresser la patiente en colposcopie qui identifiera histologiquement la lésion,
*ou à défaut prévoir un contrôle cytologique à 6 mois et en cas de persistance envisager un examen colposcopique,
*chez la patiente de plus de 30 ans on pourrait peut-être envisager un triage virologique ou immunocytologique (double marquage ou technique dite de CINtec PLUS® associant p16 et Ki 67).
- environ 1% d'anomalies plus sévères se partageant entre: anomalies dites ASC-H (acronyme pour Atypical squamous cell cannot exclude High grade lesion) et des Frottis évocateurs de lésions de haut grade. Dans cette situation la prévalence des lésions de CIN2+ est beaucoup plus élevée (entre 50 & 95%) et justifie la réalisation rapide d'une colposcopie, sauf chez la femme ménopausée ou une préparation préalable par estrogènes est recommandée.
- il reste encore la possibilité beaucoup plus rare (<0,1%) d'avoir des anomalies des cellules glandulaires (dites AGC, adénocarcinomes in situ....) qui peuvent être également (au niveau de l'endocol) être infectées par les HPV à haut risque. Ceux ci sont, également à ce niveau, possiblement "transformants". Mais la cytologie cervicale est peu sensible à la détection des anomalies de l'endocol dont la prévention par le frottis cytologique reste décevante. En leur présence cependant un bilan colposcopique avec curetage de l'endocol est réclamé avec réalisation d'un bilan utero-annexiel en complément notamment chez les patientes de plus de 45 ans, le test HPV a dans cette situation une forte valeur prédictive négative en ce qui concerne les possibles lésions du col mais ne joue aucun rôle dans celles de l'endomètre ou annexielles parfois présentes surtout après 45 ans.
2-Le Dépistage Virologique:
Plus récemment de nombreuses études ont montré que, même si le dépistage cytologique a montré son efficacité au cours des 40 dernières années, [faisant chuter l'incidence du cancer du col dans la plupart des pays développés où le dépistage (opportuniste ou organisé) s'est mis en place], il est possible notamment chez la femme jeune de moins de 40 ans, de voir se développer des cancers invasifs, alors même que les femmes se sont soumis à un dépistage cytologique régulier, montrant les limites de ce type de dépistage.
Le développement de techniques de biologie moléculaire permettant désormais de rechercher "facilement" la présence des virus HPV par des méthodes d'hybridation d'ADN, a révolutionné les possibilités de ce dépistage primaire. Il est désormais possible grâce a de nombreuses trousses (correspondant à différentes méthodes de recherche virale avec ou sans PCR, recherche d'ARN messager, génotypage partiel...) d'appliquer la recherche des HPV dans la pratique clinique. Au tout début proposé en association avec le frottis cytologique (co-testing) notamment aux USA, plus récemment ce test HPV est désormais proposé dans certains pays européens en dépistage primaire seul.
Le problème posé par ce type de dépistage dit virologique est celui de sa très haute sensibilité (qui est très utile sur le plan individuel, laissant "passer" très peu de lésions donc à terme de cancer) mais de sa mauvaise spécificité car entre 10 & 25% des femmes seront positives pour les HPV hr (les HPV hr sont positifs chez prés de 25% des jeunes femmes entre 25 & 30 ans, puis ces chiffres baissent avec l'âge) pouvant entrainer une cascade d'examens diagnostiques et parfois de sur-traitement pour des infections qui sont pour la plupart passagères, d'où la nécessité d'un contrôle de qualité (que l'on espère apporté par l'organisation "nationale" du dépsitage) et d'un triage secondaire.
Ainsi certains ont proposé un triage secondaire des femmes HPV hr Positives par une cytologie "reflex" (c'est à dire réalisée sur la même suspension cellulaire) avec en cas d'anomalie cytologique supérieure à ASCUS, une demande d'examen colposcopique; d'autres ont proposé un triage "génotypique" avec recherche des HPV 16 ou 18 et bilan colposcopique en cas de positivité. Dans tous les cas une surveillance virologique à 1 an serait préconisée en cas de négativité soit de la cytologie reflex, soit du génotypage 16/18.
Ce type de dépistage qui peut sélectionner jusqu'a 25 % d'une tranche de la population, nécessite un contrôle de qualité à tous les niveaux de la chaine, et une surveillance de l'organisation afin de limiter les surévaluations et/ou sur-traitements générés en raison de la possible inquiétude déclenchée par un test positif, tant au niveau de la patiente elle-même, que du corps médical dont la connaissance de la physiopathologie des infections à HPV n'est pas toujours optimale.
Ce type de dépistage présente par ailleurs 2 autres avantages:
Il est par ailleurs probable que les femmes ayant bénéficié d'une vaccination HPV (qui auront de ce fait une plus faible prévalence de lésions de haut grade) seront plus aisément dépistées par un test virologique que cytologique dont la spécificité serait de ce fait beaucoup plus basse.
C- Devant la survenue de symptômes cliniques:
D- A part la situation des sujets immunodéprimés:
Qu'il s'agisse de patientes séropositives pour le VIH, de femmes greffées, de patientes lupiques ou souffrant d'un affection nécessitant la mise sous traitement immunosuppresseur. Toutes présentent du fait de l'immunodépression, une susceptibilité à développer une infection persistante par les HPV qui demandera a être bilantée de façon exhaustive au niveau de toute la filière génitale: col, vagin, vulve et anus. Seules les lésions de haut grade quelqu'en soit le niveau et le siège devront mériter une prise en charge thérapeutique adaptée et spécifique en raison du caractère volontiers récidivant des lésions et du risque éventuel d'invasion sous jacent.
Conclusions :
Le gynécologue se trouve fréquemment confronté aux infections par les HPV, qu'il s'agisse de la découverte d'un frottis positif, de lésions exophytiques vulvo périnéales ou plus rarement (heureusement) devant une lésion invasive de la filière génitale dont le col est la localisation la plus fréquente.
Demain bientôt, lorsque le dépistage virologique aura (peut-être) remplacé le classique frottis ou après demain lorsque les autotests HPV auront peut-être supplanté les acteurs de santé dans la chaine de dépistage (??), le gynécologue ou le médecin traitant se trouveront peut-être confrontés à la présence d'un HPV découvert sur un test biologique.
Il importera dés lors pour ceux ci de bien connaitre la valeur "pathologique" de ce seul test HPVhr positif qui ne permet qu'une seule chose en réalité: séparer 2 groupes de femmes: celles à risque (qui sont HPV positives) qui mériteront d'être particulièrement suivies et prises en charge par un triage efficace et celles à très faible risque (HPV négatives) qui pourront voir espacer leur surveillance.
La présence d'un HPV même à haut risque n'est pas synonyme de lésion, ni à fortiori de traitement ! D'où la nécessité aujourd'hui, de développer des tests biologiques complémentaires (marquages des ARN messagers, des protéines issues des fragments génomiques E6-E7, double immunomarquage cytologique avec p16inkA et Ki67...) capables peut être de prédire l'évolutivité de l'infection en place, mais il est également important d'insister sur la place de la vaccination HPV qui pourra demain réduire de façon considérable l'ensemble des affections causées par les virus HPV tant au niveau génital qu'au niveau des voies aéro-digestives supérieures notamment pharyngées. Vaccination qui est actuellement si mal développée en France, par rapport à nos voisins européens!